Autour de -4500 avant notre ère, l'homme se sédentarise. Il se regroupe dans des villages et construit des maisons en bois et torchis.
L'existence de ces hommes du Néolithique (-4500 à -2500 avant notre ère) sur les bords du Loir est attestée aujourd'hui par la présence de monuments mégalithiques, en particulier sur les communes d'Aubigné Racan, Vaas et Dissay-sous-Courcillon : des dolmens, monuments funéraires dont il ne reste que la tombe ; des menhirs, pierres dressées érigées dans la plupart des cas pour délimiter ou marquer le territoire d'une communauté.
A l'époque romaine, le Loir est une voie de communication est-ouest ; les axes routiers nord-sud (Tours-Le Mans) franchissent la rivière comme à Vaas et à Cherré. Plusieurs sondages archéologiques ont mis en évidence l'existence de gisements antiques, notamment dans les villages de Cré-sur-Loir, de Vaas et de Luceau.
A Aubigné Racan, le site de Cherré est un important sanctuaire rural avec un théâtre, un marché-forum, deux temples et des thermes ; c'était un point de rencontres saisonnières pour les échanges commerciaux et les fêtes religieuses.
La vallée du Loir se situe dans le diocèse du Mans. Au IIIe siècle, saint Julien, premier évêque du Mans, vient évangéliser le pays. Il y fonde les premières églises et, peu à peu, des établissements ruraux ecclésiastiques s'installent (le site des Aiguebelles à Coulongé ou le prieuré de Château-l'Hermitage). L'implantation des églises est bien souvent liée à l'existence d'une fontaine dédiée à sainte Appoline, saint Hubert ou saint Martin et associée à l'exercice d'un culte païen.
Au début du IXe siècle, les normands remontent la Loire et ses affluents et poussent la population à se retrancher dans des ouvrages défensifs, ancêtres des châteaux actuels. Les rives du Loir sont jalonnées d'éperons fortifiés (Le Lude), de mottes (Saint-Jean-de-la-Motte, Le Gué-de-Mézières) et de plateformes fossoyées entourées d'eau (Vénevelles à Luché, La Motte à Nogent-sur-Loir).
Autour de l'an mil, les seigneurs locaux se disputent territoires et pouvoirs. En juillet 987, Hugues Capet vient livrer bataille à l'entrée du village de Marçon. Dans la même période, Aldric, évêque du Mans, entreprend le défrichement de la région et la nouvelle population se regroupe alors dans des bourgs.
Hélie, fils de Jean de Beaugency, second seigneur de la baronnie de La Flèche, se marie en 1099 avec Mathilde de Château-du-Loir qui lui apporte en possession trois bourgs fortifiés de la vallée (Mayet, Luché et Château-du-Loir). Au début du XIIe siècle, leur fille, Eremburge, en épousant Foulque V d'Anjou, réunit l'Anjou au Maine. Dorénavant, le pays doit composer entre le roi d'Angleterre et le roi de France.
Deux siècles plus tard, durant la Guerre de Cent Ans, le territoire fut occupé par les anglais qui prennent notamment le château de Gallerande à Luché-Pringé. La plus célèbre bataille est celle de Pontvallain, le 5 décembre 1370. Elle opposa les troupes de Bertrand Du Guesclin à celles de Knolles et Granson. Ces dernières furent mises en déroute et poursuivies jusqu'à Vaas.
A la fin de la Guerre de Cent Ans, comme partout dans le Royaume, la vallée du Loir est dévastée et une période de reconstruction s'ensuit.
Placée à mi-chemin entre Tours et Le Mans, la vallée du Loir se situe dans la mouvance des courants artistiques de la Première Renaissance (1500-1525) du Val de Loire. De grands chantiers sont mis en oeuvre : les châteaux du Lude et de Poncé-sur-le-Loir peuvent rivaliser avec les grandes demeures royales voisines. Par ailleurs, manoirs, chapelles et églises paroissiales sont construits ou reconstruits.
Au même moment, la douceur de vivre de la vallée du Loir est chantée par les sept poètes de La Pléiade réunis autour de Pierre de Ronsard. Ils défendent la valeur culturelle de la langue française et imposent l'alexandrin et le sonnet comme formes poétiques majeures.
En 1604, la création et la construction du Collège royal des Jésuites par Henri IV donne un nouveau souffle à la vie artistique de la vallée du Loir et permet à la ville de La Flèche de connaître son apogée.
De son côté, la ville de Château-du-Loir devient un centre important de fabrication de toiles, de filatures et de tanneries. Cette industrie se développe et se répand au XVIIIe siècle, avec la toile de chanvre qui sera notamment exportée vers l'Amérique latine.
Jusqu'au XIXe siècle, le Loir a été le moyen de transport privilégié pour toutes sortes de matériaux et denrées : tuffeau, bois, ardoise, charbon, vin, etc. Les bateliers sur des bateaux à fond plat appelés "gabares" relient l'Ile-de-France à Angers pour descendre la Loire jusqu'à Saint-Nazaire. Les moulins qui jalonnent le cours du Loir depuis le Moyen-Age fournissent l'énergie à l'industrie naissante qui voit se développer papeteries et tanneries.
L'arrivée du chemin de fer au milieu du XIXe siècle prend le pas sur la navigation et enrichit encore plus le Pays. Le noeud ferroviaire de Château-du-Loir (Paris-La Rochelle et Tours-Caen) favorise l'implantation d'une nouvelle population. La vallée du Loir, devenue proche de Paris, bénéficie du développemnt de la villégiature de fin de semaine et de congés payés avec des activités de détente : guinguettes, pêche à la ligne, etc.
Dans le domaine des arts et de la littérature peuvent être cités le poète Honorat de Bueil (plus connu sous le nom de Racan), Joachim du Bellay et Alexis de Tocqueville qui se retiraient en vallée du Loir pour écrire.
François Fialeix a également été très important. Installé à Mayet au XIXe siècle, il a mené une carrière exemplaire de peintre verrier dans la Sarthe, pendant près de 40 ans et a participé à la redécouverte de l'art et des techniques du vitrail. Il a réalisé, entre autres, les verrières de Saint-Thomas, de la Vierge et de Saint-Sébastien dans l'église Saint-Thomas à La Flèche.
Pour les sciences, il faut retenir le naturaliste Pierre Belon, Marin Mersenne, mathématicien et philosophe, ainsi que Pierre Guillaumat. Ce dernier est le père de la construction du centre de Marcoule et a participé à l'élaboration de la 1ère bombe atomique française.
Notons aussi ces hommes et femmes illustres nés et/ou ayant vécu à La Flèche tels que le philosophe René Descartes, étudiant au Collège royal des Jésuites, le compositeur Léo Delibes, l'institutrice Marie-Pape Carpantier, créatrice des écoles maternelles ainsi que Paul d'Estournelles de Constant, prix Nobel de la paix en 1909 et ardent promoteur de l'aviation. Et enfin, Jérôme Le Royer de la Dauversière, à l'initiative de « la grande recrue », cette expédition qui partit de La Flèche et fonda la ville de Montréal au XVIIe siècle.